Multi-layered control of autophagy during adenovirus cell entry through a conserved PPxY motif


Multi-layered control of autophagy during adenovirus cell entry through a conserved PPxY motif

L’Adénovirus limite l’autophagie induite par les dommages membranaires grâce au motif conservé PPxY de la protéine de capside PVI.

Charlotte Montespan, Harald Wodrich and colleagues

http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006217

Commented in an opinion paper (GEMS Journal of Virology)

http://jvi.asm.org/content/early/2017/06/23/JVI.00581-17.abstract

Summary English:

Previous work in the field of autophagy has demonstrated that membrane damage induced by invasive bacteria elicits selective autophagy to eliminate the pathogen via lysosomal degradation. In our work published in PlosPathogens (Montespan et al. 2017) we show that adenoviruses (AdV) upon entry during which they provoke membrane damage, also activate autophagy. We further demonstrate how the virus uses a small PPxY peptide motif in the endosomolytic capsid protein VI to seize control of the autophagic machinery.

AdV are non-enveloped, ds-DNA containing viruses that enter cells by receptor-mediated endocytosis. Inside the endosomal compartment the virus releases the membrane lytic internal capsid protein VI (PVI) to rupture the endosomal membrane and access cytosolic transport means towards the nucleus. In our work we show by using mutant viruses that AdV membrane damage is necessary to trigger autophagy and that the damaged membrane is subsequently recognized via galectin-8 and autophagy receptors such as NDP52 and p62. Upon endosome lysis wild type AdV recruits a cellular ubiquitin ligase Nedd4.2 via the PPxY motif in PVI, rapidly escapes from the endosome and prevents autophagic degradation by halting autophagosome maturation. Our work further showed that AdV subsequently uses the PPxY motif to subvert the autophagic machinery and to recruit the autophagosomal marker LC3 for accelerated transport to the nucleus suggesting that the autophagic machinery is hijacked by the virus to promote AdV infection. Employing an AdV mutant with a mutated PPxY in PVI we show that these viruses remain trapped in ruptured endosomes, are unable to limit autophagosome maturation and are subject to galectin-8 dependent autophagic elimination.

Thus, our work has identified the PPxY motif as the first virus encoded molecular determinant enabling incoming membrane lytic viruses to actively take control of antiviral cellular defenses such as autophagy.

Resumé Français :

Des travaux antérieurs dans le domaine de l’autophagie ont démontré que la rupture de membrane induite lors d’infections bactériennes active une autophagie sélective afin d’éliminer le pathogène invasif via une dégradation lysosomale. Nos travaux récemment publiés dans PlosPathogens (Montespan et al. 2017) montrent que les dommages membranaires causés par l’adénovirus (AdV) induisent également l’autophagie. Nos résultats illustrent comment l’AdV utilise le motif PPxY, porté par la protéine VI de la capside adénovirale, pour contrôler la machinerie autophagique.

Les AdV sont des virus non enveloppés à ADN double brin qui entrent dans les cellules par endocytose. Dans l’endosome le virus se désassemble partiellement pour libérer la protéine VI qui va rompre la membrane endosomale et permettre aux virus d’accéder aux moteurs moléculaires afin de transiter jusqu’au noyau. Nos travaux montrent que la rupture endosomale est nécessaire pour activer l’autophagie. Elle est reconnue par la galectine-8 et les récepteurs autophagiques tels que NDP52 et p62. L’AdV sauvage recrute l’ubiquitine ligase cellulaire Nedd4.2 via le PPxY de la protéine VI, s’échappe rapidement des endosomes rompus et évite ainsi sa dégradation par l’autophagie en altérant la maturation des autophagosomes. Nos résultats montrent également que l’AdV utilise aussi le motif PPxY pour détourner la machinerie autophagique et pour recruter le marqueur autophagosomal LC3 afin d’améliorer son propre transport vers le noyau. Ceci suggère que l’autophagie peut promouvoir l’infection par l’AdV. Un virus muté pour le motif PPxY de la protéine VI reste bloqué dans les endosomes rompus. Il est alors incapable de limiter la maturation des autophagosomes et est adressé à la dégradation par l’autophagie dépendante de la galectine- 8. Ainsi le motif PPxY constitue un déterminant moléculaire viral unique permettant au virus de contourner les défenses cellulaires antivirales comme l’autophagie lors des phases d’entrée dans la cellule.

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