CHIMIOKINES DU LAMC

bikfalvi2016

FOCUS SUR LE PROJET « CHIMIOKINES » DU LAMC – L’INSERM U1029

L’unité INSERM U1029, dirigée par le Pr. A. Bikfalvi, est une unité mono-équipe qui comporte 3 groupes (dirigés respectivement par A. Bikfalvi, M. Khatib (DR2) et C. Petibois (MCU)). Une interaction a également été établie avec l’équipe INRIA concernant la modélisation mathématique du cancer (équipe MONC dirigée par T. Colin (Pr) et O. Saut (DR2)) et G. Sciumé (MCU, I2M – Dép. TREFLE, ENSAM).

Depuis plusieurs années, l’équipe a développé un axe de recherche sur les chimiokines CXC en se focalisant sur le récepteur CXCR3 et les chimiokines interagissant avec ce récepteur, notamment CXCL4 et CXCL4L1.

CXCR3 est un récepteur qui joue un rôle important dans une grande variété de pathologies, allant des maladies cardio-vasculaires aux maladies neurodégéneratives et inflammatoires, jusqu’au cancer. Il est important d’éclaircir le fonctionnement précis de ce récepteur et de développer des approches thérapeutiques innovantes pour pouvoir le cibler.

Dans ce contexte, le laboratoire a développé une stratégie de recherche fondamentale et translationnelle et, a établi différentes collaborations locales (S. Lecommandoux, LPCO ; I. Alvez, CBMN), nationales (S. Dedieu, CNRS, Reims) et internationales (SC. Sue, NTHU Taiwan).

Récemment, le laboratoire a publié une étude importante concernant la chimiokine CXCL4L1 (Cancer Research, sous presse*). Cette chimiokine est peu étudiée mais semble avoir un rôle primordial dans la progression tumorale. CXCL4L1 a été rapportée comme puissant facteur anti-angiogénique. Cependant, nous avons montré que CXCL4L1 est également exprimée dans les tumeurs des patients, dans les lignées de cellules tumorales murines et les xénogreffes. Ceci nous a amené vers une analyse fonctionnelle plus détaillée de son rôle dans le développement du cancer. Nous avons utilisé des approches génétiques et moléculaires, utilisant des anticorps bloquants, pour interférer avec CXCL4L1 dans les modèles d’adénocarcinome pancréatique (PDAC). Nous avons caractérisé en détails les mécanismes d’expression de cette chimiokine dans les cellules tumorales. Le microenvironnement tumoral et notamment les myofibroblastes sont responsables de l’induction de CXCL4L1. De plus, des modifications épigénétiques, que nous avons caractérisées, permettent de contrôler l’expression de CXCL4L1. L’approche génétique et moléculaire in vivo montre que l’inhibition de CXCL4L1 induit un blocage de la croissance tumorale des tumeurs positives pour CXCR3. Nos résultats définissent un rôle pro-tumorigène dans le développement du PDAC pour le CXCL4L1 endogène, qui est indépendant de sa fonction anti-angiogénique.
Ces résultats identifient CXCL4L1 comme un acteur important dans le développement et la progression du cancer du pancréas. Cette molécule pourrait constituer un nouveau biomarqueur ou une nouvelle cible thérapeutique.

Les efforts récents de l’équipe sont aussi concentrés sur le fonctionnement et la régulation du CXCR3, notamment sur son traffic, son recyclage et son activité in vitro et in vivo. Cette étude, menée par C. Billottet (MCU) et A. Bikfalvi, a donné des résultats très intéressants qui ont aussi une signification plus générale pour tous les récepteurs aux chimiokines. Une thèse concernant ce sujet sera soutenue en fin d’année (Kevin Boyé, étudiant en thèse).

Reference de l’article :
*Dual roles for CXCL4 chemokines and CXCR3 in angiogenesis and invasion of pancreatic cancer. Quemener C, Baud J, Boyé K, Dubrac A, Billottet C, Soulet S, Darlot F, Dumartin L, Sire M, Grepin R, Daubon T, Rayne F, Wodrich H, Couvelard A, Pineau R, Schilling M, Castronovo V, Sue SC, Clark K, Lomri A, Khatib AM, Hagedorn M, Prats H, Bikfalvi A. Cancer Res (in press) IF 9.329
Cancer Res September 9 2016 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-2864

Article Précis : Findings identify a little studied chemokine which may serve as an important nodal point in the development and progression of pancreatic cancer, with potential biomarker and therapeutic implications in this disease.

Research Article | AUTHOR MANUSCRIPT
Dual roles for CXCL4 chemokines and CXCR3 in angiogenesis and invasion of pancreatic cancer
Cathy Quemener, Jessica Baud, Kevin Boye, Alexandre Dubrac, Clotilde Billottet, Fabienne Soulet, Florence Darlot, Laurent Dumartin, Marie Sire, Renaud Grepin, Thomas Daubon, Fabienne Rayne, Harald Wodrich, Anne Couvelard, Raphael Pineau, Martin Schilling, Vincent Castronovo, Shih-Che Sue, Kim Clarke, Abderrahim Lomri, Abdel-Majid Khatib, Martin Hagedorn, Hervé Prats and Andreas Bikfalvi
Cancer Res September 9 2016 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-2864

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