CBL controls a tyrosine kinase network involving AXL, SYK and LYN in nilotinib-resistant chronic myeloid leukaemia.

 


CBL controls a tyrosine kinase network involving AXL, SYK and LYN in nilotinib-resistant chronic myeloid leukaemia.

Gioia R, Trégoat C, Dumas PY, Lagarde V, Prouzet-Mauléon V, Desplat V, Sirvent A, Praloran V, Lippert E, Villacreces A, Leconet W, Robert B, Vigon I, Roche S, Mahon FX, Pasquet JM.
J Pathol
. 2015 May 12.

Les Tyrosine Kinases (TK) jouent un rôle clé dans de nombreuses voies de signalisation contrôlant des mécanismes cellulaires aussi divers que l’adhérence, la migration, la prolifération, l’apoptose, la différenciation ou le métabolisme. La dérégulation de l’expression et/ou de l’activité des TK est fréquente dans les cancers notamment en hématologie. Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), la protéine TK chimérique Bcr-Abl est le « driver » de la maladie. Bcr-Abl est devenue le modèle des TK dérégulées et des thérapies ciblées puisque la LMC bénéficie depuis maintenant plus de 10 ans d’inhibiteurs de TK (ITK) anti-Bcr-Abl permettant la rémission dans 80 à 90% des cas. Un des problèmes sous-jacents de la LMC a été la résistance aux traitements. Parmi les mécanismes développés par la cellule leucémique pour contourner la pression thérapeutique, la coopération oncogénique exercée par différentes TK est un mécanisme fréquent et présent en oncologie. L’étude d’un mécanisme de résistance nous a conduits à identifier un réseau de TK impliquant les TK AXL, LYN et SYK in vitro mais surtout d’élucider les signalisations en amont contrôlant la surexpression et l’activation de ces TK. Nous ainsi pu montrer que l’ubiquitine-ligase c-CBL est impliquée dans la surexpression des TK AXL et LYN conduisant à une activation de SYK. Ce réseau de kinase permet un soutien oncogénique conduisant à la résistance aux ITK. Un des résultats majeurs est que le récepteur TK AXL n’est pas impliqué en tant que TK mais en tant que protéine d’échafaudage permettant la formation d’un complexe multiprotéique.  Ces résultats ont été confirmés dans les cellules primaires de LMC en montrant qu’une dérégulation de c-Cbl à elle seule conduisait à la surexpression d’AXL et de LYN ainsi qu’à l’activation de SYK. Ces résultats nous ont conduits à proposer une thérapeutique combinée associant une immunothérapie anti-AXL couplée à la thérapie ciblée ITK. Cette approche est désormais étudiée dans la leucémie aiguë myéloblastique présentant l’anomalie moléculaire FLT3-ITD où Axl vient d’être impliquée en tant que soutien oncogénique. Ce projet est développé en étroite collaboration avec les chercheurs de l’Etablissement Français du Sang et le Service d’Hématologie Clinique et Thérapies Cellulaires de Bordeaux.

 

Abstract:

A tyrosine kinase network composed of the TAM receptor AXL, the cytoplasmic kinases LYN and SYK is involved in nilotinib-resistance of chronic myeloid leukemia (CML) cells. Here, we show that the E3-ubiquitin ligase CBL down-regulation occurring during prolonged drug treatment plays a critical role in this process. Depletion of CBL in K562 cells increases AXL and LYN protein levels promoting cell resistance to nilotinib. Conversely, forced expression of CBL in nilotinib resistant K562 cells (K562-rn) dramatically reduces AXL and LYN levels expression and re-sensitizes K562-rn cells to nilotinib. A similar mechanism was found operating in primary CML CD34+ cells. Mechanistically, the E3-ligase CBL counteracts an AXL/SYK signaling promoting LYN transcription by controlling AXL protein stability. Surprisingly, AXL role in resistance was independent from its ligand GAS6 binding and its TK activity in accordance with a scaffold activity for this receptor involved in this cellular process. Collectively, our results demonstrate a pivotal role of CBL in the control of a tyrosine kinase network mediating resistance to nilotinib treatment in CML cells.

Contact :

Jean-Max Pasquet / jean-max.pasquet@u-bordeaux2.fr

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